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究竟是什麼導致的發紺？
編者按
「小兒科，大病例」是醫學界兒科頻道推出的全新病例學習模式，以嚴密的醫學邏輯思維，對病例進行層層剖析、刨根究底，帶你逐漸接近疾病背後的「真兇」。
每一層分析到了轉折點，通過提出一個問題讓讀者解答，然後再進入下一層次的推理和思辨。
通過這種「問題導向模式」的病例學習，讓讀者零距離接近臨床實例，讓讀者養成「學院派」臨床思維，相信將對臨床大有裨益。
溫馨提示：全文5300字左右，閱讀需要10~15分鐘。
樂樂是個可憐的孩子，2年餘前診斷了急性淋巴細胞性白血病，經過多次化療緩解，4天前復查骨穿發現復發。
為了評估顱腦組織是否受到白血病的侵襲，入院後行頭顱核磁共振《MRI》檢查，發生了驚險且蹊蹺的一幕，著實把家人和醫生都嚇出一身冷汗。
筆者相信，看完這個案例，你將會掌握發紺的分析方法以及對血氣分析的解讀有重新的認識。
1
以前鎮靜沒事，為何現在有事？
在門診復蘇室口服水合氯醛鎮靜後，樂樂出現了口唇紫紺且進行性加重，血氧飽和度下降最低至60%，持續約十分鐘，當時心律50-66bpm，呼吸22次/分，予中流量面罩給氧後症狀恢復緩慢，吸氧下脈氧波動在96%~97%。
醫生覺得很奇怪，樂樂之前也吃過很多次鎮靜藥，甚至還經常用靜脈使用鎮靜藥，都沒有問題，為什麼這次會出現這種問題？
鎮靜後出現發紺，醫生很容易就想到心肺疾病，但是這類疾病一般是運動後加重，而不是鎮靜後加重，而且醫生進一步給樂樂做了肺部CT、心臟彩超和心電圖，都沒發現太大問題。
和鎮靜有關的發紺，還容易讓人聯想到鎮靜對神經系統的影響，從而導致患者在鎮靜之後缺氧。
但是，磁共振檢查也僅僅是提示髓鞘化延遲而已，並沒有發現太嚴重的病變。
更為蹊蹺的是，以前多次鎮靜都沒有出現發紺這種情況啊，唯獨這次出現，問題究竟出在哪裡呢？
難道發紺和鎮靜無關，另有其他原因？
由於病情需要，樂樂再次接受骨髓穿刺術，術前給予鎮靜鎮痛，再次出現上述發紺的情況，又是一波搶救。
於是，醫生判斷，樂樂的發紺和鎮靜有關系。
但是，就算鎮靜和發紺有關系，為什麼之前不會，現在會呢？
著實令人費解。
2
追問病史會有意外發現嗎？
進一步追問病史，得知樂樂這段時間來活動如常，發紺並不會在活動後出現或加重。
但是，仔細端詳樂樂的面容，安靜不吸氧的情況下，她的顏面輕微發紺，要不是因為有兩次嚴重發紺發作，這種微小的改變還真看不出來。
醫生用儀器測量了樂樂的指脈氧，安靜不吸氧情況下，她的血氧飽和度在92%~94%，正常人這一數值通常在94%以上，多數在98%~100%。
但是，醫生給樂樂做了血氣，卻又奇怪的發現，她的血氣分析顯示基本正常，氧分壓稍高15.26%，氧飽和度正常。
血氣氧飽和度正常，指脈氧卻稍低，是什麼原因呢？
從這個異常的現象，再結合鎮靜後出現發紺，是否能明確病因？
如果你生理學學得比較好，那麼到這裡可能診斷可能已經很明顯了。
為了更好將二者結合起來，讓大家更加掌握病例分析的策略，我們不妨兩條線，齊頭並進來分析病因。
一條線以發紺為線索，另一條線以血氣分析角度。
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完整的資料，你是否知道病根在哪裡？
在分析之前呢？
我們補充完整資料，大家先根據這些資料自己分析一遍，再跟著筆者的思路走一遍。
詳細資料如下：
■ 《一》病史
學齡前女童，急性起病：
主訴：確診急性淋巴細胞性白血病2年餘，骨髓復發4天。
現病史：約2年前因『反復發熱10餘天』至我院確診為急性淋巴細胞性白血病，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶《G6PD》缺乏。
於2018-11-08開始按中國兒童腫瘤專業委員會急淋多中心協作組方案《CCCG-ALL-2015》方案化療，涉及化療藥物詳見下圖。
圖1：患兒化療的藥物及時間表
同時先後予小兒復方磺胺甲噁唑和氨苯砜預防卡氏肺孢子蟲肺炎。
化療過程中患兒曾有三次肺部感染，經亞胺培南西司他丁鈉、鹽酸萬古黴素、泊沙康唑、伏立康唑、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、阿奇黴素、卡泊芬凈等抗感染治療後好轉。
4天前因骨髓復發入院。
入院日期：2020-9-14。
家族史：患兒母及姐有口唇顏色較深，具體不詳。
初步診斷：急性淋巴細胞白血病《早期復發》。
■ 《二》體格檢查
體溫《T》：36.6℃，脈搏《P》：104次/分，呼吸《R》：24次/分，血壓《BP》：86/50mmHg，安靜下未吸氧的氧飽和度92%~95%。
神志清，精神、反應可，表情活潑，口唇、甲床稍膚色深，右下肢可見陳舊性皮疹，頸部淋巴結未觸及腫大。
雙肺呼吸音粗，未聞及幹濕囉音，心音有力，律齊，無雜音，腹稍膨隆，肝肋下4cm，質軟，脾肋下3cm，四肢活動正常，神經系統檢查未見異常。
CRT小於2s。
■ 《三》輔助檢查
血常規：白細胞《WBC》1.6×109/L、骨髓有核細胞《ANC》0.88×109/L 、血紅蛋白《HGB》109g/L、血小板《PLT》220×109/L；
動脈血氣分析：PH 7.397，PCO24.76kPa，PO215.26kPa，堿剩餘《BE-》2.8mmol/L。
《未吸氧下》
臟器功能：谷丙轉氨酶《ALT》13U/L，谷草轉氨酶《AST》23U/L，白蛋白《ALB》43.9g/L，總膽紅素《TBIL》3.4μmmol/L，血尿酸《UA》223μmmol/L，肌酐《Cr》18μmmol/L，肌酸激酶《CK》92 U/L，肌酸激酶同工酶《CKMB》28 U/L；
凝血功能：未見異常；
心電圖：大致正常心電圖；
肺部CT：左肺下葉後基底段散在斑片模糊影較前減少；
頭顱MRI：雙側腦室後角周圍小片狀影范圍較前縮小，考慮髓鞘延遲成熟區，請隨診復查。
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病史小結，是否能發現破綻？
我們一起小結一下病史：
學齡前女童，急性起病。
主訴：確診急性淋巴細胞性白血病2年餘，骨髓復發4天。
入院後病情發生變化，表現為多次在鎮靜後出現發紺，而此前曾使用相同的鎮靜方法，並未發現這種情況。
此前，化療過程使用多種化療及抗感染藥物，患兒曾有三次肺部感染；予小兒復方磺胺甲噁唑和氨苯砜預防卡氏肺孢子蟲肺炎。
個人史無特殊。
家族史：患兒母及姐有口唇顏色較深。
查體：口唇、甲床稍膚色深。
動脈血氣氧分壓和二氧化碳分壓未見異常。
肺部CT：左肺斑片影較前減少；日常活動安靜不吸氧狀態下，顏面輕度發紺，血氧飽和度92%~94%。
5
第一條線索：以發紺病因為出發點
發紺是兒科常見症狀，多見於黏膜、皮膚較薄處及毛細血管豐富處，如口唇、鼻尖、兩頰及指甲等。
是不是真的發紺？
以發紺為出發點，發紺的本質是血液中還原血紅蛋白增多，導致皮膚黏膜呈青紫色。
患兒在鎮靜之後，血樣飽和度下降，是真的發紺。
發紺是持續性還是發作性？
安靜不吸氧狀態下，顏面輕度發紺，血氧飽和度92%~94%；鎮靜後發紺加重。
因此，考慮持續性發紺，鎮靜後加重。
病變器官定位在哪個？
中樞神經，
心臟還是肺臟？
>>>>1.中樞神經異常引起的發紺
患兒多次發紺發生在鎮靜之後，要注意鎮靜引起的交感神經及迷走神經興奮性改變導致的發紺。
結合患兒有白血病、化療及復發病史，要警惕繼發實體腫瘤導致的神經壓迫，但是患者頭顱MR檢查未見異常，不考慮神經系統調節異常所致的發紺。
>>>> 2.心源性發紺
心源性發紺主要分3種情況，即結構異常、泵血功能異常和心電異常。
第一種是結構異常《分流》導致血液中還原血紅蛋白升高，導致發紺。
這種情況下非發作時經皮血氧飽和度多有下降，且血氣可表現異常，多為持續性伴間歇加重。
如法洛四聯症等右向左分流型先心或完全性肺靜脈異位引流《TAPVC》等發紺型先心。
心臟結構異常，體格檢查常有心臟雜音，似乎不支持結構異常導致的發紺。
而且，這種多為先天性，患兒此前鎮靜不會出現發紺，近期才出現，因此不支持這類疾病。
第二種心源性發紺為心臟泵血功能下降導致的發紺，見於心力衰竭EF值下降的病人，病例資料並沒有提供患兒心衰的任何表現，似乎不支持。
但是，患兒化療使用的柔紅黴素和去氧柔紅黴素具有心臟毒性，要警惕藥物性心肌損害導致泵血功能異常。
不過，患兒並沒有任何心衰的表現，平時活動也沒有受到影響，因此不考慮藥物導致的心力衰竭，導致的泵血功能受損及發紺。
第三種心電異常所致的發紺，這種發紺為發作性，如III°房室傳導阻滯、病態竇房結綜合征等，導致發作性心跳減慢，經由心臟泵入肺臟的血液不足，從而引起發紺。
患兒在鎮靜後心率下降至50-66次/分，要警惕由於鎮靜誘發原有心律失常的發作。
患兒心電圖檢查，未能支持這種心律失常改變。
建議心肌酶譜，必要時行24小時心電圖檢查、阿托品試驗或六分鐘步行試驗等排除上述3種情況的心源性發紺。
這種發紺又隨機性，而患兒每次都在鎮靜後發生發紺，一般情況下從未發生，不支持心電異常導致的發紺。
>>>> 3.肺源性發紺
肺源性發紺，常見的機制包括兩種，即通氣障礙和換氣障礙。
如果是換氣障礙，常見於肺內動靜脈異常交換，如肺內動靜脈異常血管畸形、肝肺綜合征和肺間質纖維化，這種病因所致的發紺，通常具有持續性或進行性加重，為先天性血管異常或有基礎疾病進行性加重。
這種情況，動脈血氣通常會有所提示，即肺泡-動脈氧分壓差會升高；如果是藥物或化療相關，多有肺間質改變，患兒肺部CT隻是提示輕微異常。
因此，從目前的臨床資料看，患兒不符合換氣功能障礙所致的發紺。
另一種肺源性發紺是通氣障礙導致的。
患兒首次《首發情況很重要》發紺發作發生於MR檢查鎮靜之後，此後多次發紺發作均與『鎮靜』之後。
鎮靜可導致呼吸肌興奮性下調，從而導致呼吸肌無力，即『泵衰竭』，進一步導致發紺。
結合患兒白血病化療及多次肺炎病史，要考慮慢肺可能，但是從肺部CT檢查看，肺部病變並沒有明顯氣道結構該表導致的肺通氣變化。
>>>> 4.家族史
此外，尤其值得一提的是，病例資料提示『患兒母及姐有口唇顏色較深』。
我想到一組罕見病——遺傳性血紅蛋白氧親和力異常。
包括血紅蛋白氧親和力增高和血紅蛋白親和力降低的遺傳性疾病。
前者如紅細胞缺陷、促紅細胞生成素受體的活化突變、特發性家族性紅細胞增多症，後者如堪薩斯血紅蛋白病《Hb Kansas，堪薩斯》。
這種情況的發紺可以沒有症狀，隻是偶爾測到血氧飽和度下降。
此病可以通過高效液相色譜法《HPLC》分離血紅蛋白並測定全血P50，或基因檢測判定。
但是，通常而言，出生就有，也不會有這種『以前不會，最近才會』的變化過程，因此也不支持。
>>>> 5.那麼，會是什麼問題引起的發紺呢？
回到發紺的定義，發紺分為兩大類，一類為血液中還原Hb增加《真性發紺》，當患兒血循環中還原型血紅蛋白＞50g/L即可出現發紺，比如上述心臟、肺臟和神經源性發紺，都屬於這類疾病。
另一類為血液中存在異常血紅蛋白衍生物《又稱，假性發紺》，當患兒血循環中高鐵血紅蛋白＞30g/L，或硫化血紅蛋白大於＞5g/L時發紺。
高鐵血紅蛋白多見於食源性發紺，如進食變質食物、醃制食品導致亞硝酸鹽中毒。
這類病通常起病急驟，病情進展迅速，多在短期內發展為重症，詢問病史，患兒並沒有進食此類食物，發病過程也不相符。
我們注意到，為了預防卡氏肺孢子蟲肺炎，患兒長期服用氨苯砜。
氨苯砜為氧化性藥物，可導致患兒發生高鐵血紅蛋白血症或硫化血紅蛋白血症，可導致紫紺。
患兒查高鐵血紅蛋白定量顯著升高；停用氨苯砜後30小時，紫紺症狀消失，Met-Hgb定量下降到正常范圍；再次服用小劑量氨苯砜，Met-Hgb定量輕度升高。
上述三個證據，足以支持『高鐵血紅蛋白血症《Met-Hgb》』的診斷。
6
第二條線索：氧解離曲線和血氣分析方法
該病例來自於我院血液腫瘤科，揭曉答案之後，主持人認為，診斷並不完美。
為什麼呢？
主持人說，Met-Hgb的血氧飽和度應該是正常的，但本病例的血氧飽和度降低，並且，在停用氨苯砜之後，血氧飽和度也逐漸上升到正常，患兒是否還存在其他問題？
氨苯砜是否引起除了高鐵血紅蛋白血症之外，其他器官的損傷？
這正是我們要說是第二條線：氧解離曲線和血氣分析。
主持人說，本病氧飽和度應該是「正常」的。
但是，她隻說對了一半，她這個結論大概是查了文獻得來的結論。
為什麼這麼說呢？
我們先來看文獻報道的一個案例：
18歲女童，有呼吸短促惡化7天病史。
無發熱、胸痛、咯血、端坐、心悸史。
患者有復發性口腔潰瘍《繼發於一種未分類的自身免疫性疾病》的背景，為此她在過去5年一直服用氨苯砜和強的松龍。
救護車醫生發現她缺氧《脈搏血氧儀》，氧飽和度為84%。
她開始吸氧，然後被送到了急診科。
全身檢查正常。
她的動脈血氣標本呈『巧克力』色，分析《6 L/min氧》顯示PCO227.2 kPa《正常11~14 kPa》， PCO23.6 kPa《正常4.6~6.4 kPa》，碳酸氫鈉23.9 mmol/L《正常22~29 mmol/L》，血氣氧飽和度95%。
她呼吸急促，緊急呼叫了重症監護小組，並計劃為她插管；當醫療小組對她進行復查時，他們注意到她的動脈血氣結果顯示，她的高鐵血紅蛋白水平為14.4%《通常小於1.5%》。
認為她的症狀繼發於氨苯砜繼發的高鐵血紅蛋白血症，推遲插管，並給予亞甲基藍。
動脈血氣定期監測顯示高鐵血紅蛋白水平逐漸降低。
這也是一例長期服用氨苯砜導致的高鐵血紅蛋白血症。
主持人說的氧飽和度正常，指的是吸氧後血樣飽和度正常，還是動脈血氣裡氧飽和度正常？
實際上，此病的特點，指脈氧飽和度低下時，血氣分析裡的氧飽和度可以完全正常。
這是因為，血氣裡的氧飽和度檢測通常是采用間接法，即根據氧分壓間接計算而來，而非實測值。
血液裡的氧氣，分為物理溶解的氧氣和化學結合的氧氣，血氣中的氧分壓體現無力溶解的氧氣張力，而氧飽和度體現化學結合的氧氣含量。
下面這段話，重點學習！
血氣分析裡氧飽和度的檢測，分為直接測量法和間接測量法！多數實驗室采用間接測量法，即通過測氧分壓，根據氧解離曲線計算出氧飽和度，此為計算值而非實際測量值。
更為準確的方法，采用分光光度法測量《Co-Oximetry》，為實測值，能準確反應血氧飽和度數值，且能測出血液中異常的血紅蛋白，比如高鐵血紅蛋白和硫化血紅蛋白。
怎麼區分呢？
如果血氣單裡不標註方法，那可能不得而知，規范標註是話如果寫為『SaO2%』則為實測值；如果寫成『SaO2c%』則為計算值，多了個小『c』。
這個小『c』意思為『comparison with a standard curve』，即這裡的血氣分析隻是測量了動脈血中的氧分壓，然後依照正常的氧解離曲線計算出來的氧飽和度。
圖2：有標註『c』，為間接測量法，根據氧分壓測量的相對值。
圖3：標註Co-Oximetry，為分光光度法，為實測值。
當然，由於標註不規范，很多血氣分析即使寫成『SaO2%』，也可能是間接法測量的。
通常來說，實測值的血氣分析，還會標註高鐵血紅蛋白的含量。
如果不標註，那就是耍流氓。
圖4：氧解離曲線，即氧分壓和氧飽和度的關系。
【致謝】
本病例來自2020年11月廣州市婦女兒童醫療中心血液腫瘤科提供的精彩病例，對參與病例匯報和發言的醫生表述感謝。
以上大部分內容基於筆者在病例討論前縮寫的發言稿，雖然並未親臨現場參會，把上述內容給規培醫生代表科室去發言。
本文首發：醫學界兒科頻道
本文作者：廣州市婦女兒童醫療中心兒科 蠟筆小新
CiCi